供稿作者：首都医科医院肝病中心朱倩钰王宇
一、病例摘要
1
一般情况：患者女性，47岁，汉族，已婚，其他职业。
主诉：“肝功能异常2月”于年11月07日入院。
现病史
患者2月前（9月初）无明显诱因出现恶心、乏力，无呕吐、发热、腹痛、腹胀、皮肤黄染等表现，无口干、眼干、皮肤瘙痒、关节疼痛、雷诺现象、光过敏等表现，医院，查肝功能（具体不详）后加用保肝药（具体不详），恶心、乏力未见好转。
复查生化（9-23）：ALTU/L，ASTU/L，ALPU/L，GGTU/L，TBIL19.9μmol/L，D-BIL7.5μmol/L，ALB39.7g/L，GLB42.5g/L，TG2.38mmol/L，CHOL5.53mmol/L，HDL-C1.13mmol/L，LDL-C3.31mmol/L。
血常规未见明显异常。
HBsAg阴性。
血沉31mm/h。
医院，查甲肝、丙肝、戊肝抗体均为阴性，停用他汀类药物，并加用百赛诺2#qd、利加隆2#qd治疗，患者恶心、乏力好转，复查生化（10-12）：ALT17U/L，AST46U/L，ALPU/L，GGTU/L，TBIL12.5μmol/L，D-BIL3.3μmol/L，ALB47.3g/L。
两周后（10-25）再次复查肝功能未见明显好转，遂就诊于我院门诊。
查生化：ALT18U/L，AST49.3U/L，ALPU/L，GGTU/L，TBIL14.19μmol/L，D-BIL2.84μmol/L，ALB47.3g/L，GLB44g/L，TBA1.2μmol/L，CHE8.78μmol/L，Urea4.36mmol/L，Cr69.6μmol/L，TG1.91mmol/L，CHOL6.64mmol/L，HDL-C1.23mmol/L，LDL-C4.09mmol/L。
免疫球蛋白+补体：IgG0mg/dl，IgMmg/dl，IgA、C3、C4正常。AMA-M28.45IU/ml。
抗核抗体：ANA1:（核膜）+1：80（胞浆），SSA阳性。
以“肝功能异常”收入我科。
患者自发病以来睡眠、饮食、精神状态可，大小便正常，体重无明显变化。
既往史
患者30余年前患甲型肝炎，治疗后好转（具体不详）。高血压病史5年，血压最高/90mmHg，间断口服降压药治疗（具体不详）。
年初发现胃幽门螺杆菌阳性，予四联抗幽门螺杆菌治疗（具体不详）。
年因心悸、乏力、头晕诊断为心肌缺血（具体不详），未予治疗。
2月前发现心律失常（具体不详），Holter检查未见异常，具体诊断不详，目前口服倍他乐克12.5mgbid。
2月前同时发现颈动脉斑块，口服他汀类药物（具体不详）半月后停用。
否认冠心病史，否认糖尿病、脑血管病、精神疾病史。否认结核史、疟疾史。否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。
其他系统回顾无特殊。
查体
体温36.5℃，脉搏80次/分，呼吸18次/分，血压/90mmHg。
神情状可，正力体型。
皮肤及黏膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣。无
颈静脉充盈，颈动脉无异常搏动。双肺呼吸音正常，未闻及干、湿性啰音。
心率80次/分，律齐，心音正常，未闻及额外心音，各瓣膜听诊区未闻及心脏杂音，未闻及心包摩擦音。
腹部平坦，无腹壁静脉曲张，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾未触及，胆囊区无压痛，Murphy氏征阴性，肝浊音界正常，肝区、肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。
肠鸣音正常，双下肢无水肿。
辅助检查
入院急查血常规+血型：HGB)g/L，WBC)3.90*/L，GR)1.88*/L，GR%)48.5%，PLT)*/L，血型A型Rh阳性。凝血酶原时间及活动度：PT(s)11.30s，PT(A).90%，INR)0.97。
初步诊断
1、肝功能异常原因待查，原发性胆汁性肝硬化？
2、高血压病1级（中危）
3、心肌缺血。
病历特点
1、患者中年女性，慢性病程；
2、2月前因恶心、乏力发现肝功能异常（转氨酶、胆管酶均高），间断保肝药物治疗，肝功能略有好转但仍高于正常（转氨酶下降，胆管酶仍高）,查体无特殊；
3、2月前因颈动脉斑块口服他汀类药物半月；
4、检查甲肝抗体、乙肝表面抗原、丙肝抗体、戊肝抗体阴性，AMA-M2阴性，ANA1:（核膜）+1:80（胞浆），免疫球蛋白+补体：IgG0mg/dl，IgMmg/dl。
鉴别诊断
1、药物性肝损伤：药物性肝病一般都用长期服用药物史或近期服用具有肝损害副作用的用药史，患者间断服用他汀类药物，并于服药后发现肝功能异常，停药后肝功能略有好转，故目前药物性肝损伤可能性不除外，可行肝脏组织穿刺，进一步明确病因。
2、病毒性肝炎引起肝脏损害：包括嗜肝病毒及非嗜肝病毒感染造成的肝功能异常，多以乏力、食欲减退、厌食油腻等消化道症状为首发表现，可有黄疸及肝功能异常，需行嗜肝病毒血清标志物、病毒九项检查协助诊断。患者既往有甲肝病史，无乙肝、丙肝等肝炎病史，查甲肝、乙肝、丙肝、戊肝均阴性，暂不支持。
3、脂肪性肝病：患者体型偏胖，CHOL、TG升高，血脂代谢异常，可有ALT、GGT轻度升高，腹部B超肝脏回声不均。入院后需完善血生化等检查及腹部超声，了解血脂情况进一步鉴别。
4、重叠综合征：有些AIH可与其他自身免疫性肝病如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎并存，称为重叠综合征。患者ALP、GGT、IgG、ANA均增高，但无口干、眼干、皮肤瘙痒、雷诺现象等免疫系统异常表现，重叠综合征不排除，可行肝穿明确诊断。
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二、诊治经过
2
患者入院当天未诉不适，精神、食欲可，查体无特殊。
入院急查血常规：HGB)g/L，WBC)3.90*/L，GR)1.88*/L，GR%)48.5%，PLT)*/L，血型A型Rh阳性。凝血酶原时间及活动度：PT(s)11.30s，PT(A).90%，INR)0.97。艾梅乙丙感染项目均阴性。患者肝功能异常，目前原因不明，结合病史，考虑原发性胆汁性肝硬化可能性大，药物性肝损伤不除外，今日已行血常规、凝血功能等，结果大致正常，无肝脏组织学穿刺禁忌症，已告知患者及家属肝穿可能存在的风险，家属表示理解，做好术前准备，并于当日15：00于病房B超室行肝脏穿刺活检术：患者平卧位，在超声定位下选择穿刺点。常规消毒铺无菌巾，以2%利多卡因5ml局部浸润麻醉至肝包膜，以18肝穿针穿刺后，嘱病人吸气—呼气—屏气，释放穿刺针，然后拔出穿刺针，以碘伏消毒穿刺部位，无菌纱布覆盖，胶布固定。获取肝组织一条，长约2.0cm，附于2.5cm×1.0cm滤纸上，立即置中性福尔马林液（4％甲醛）中，送检HE染色+Masson染色+CK7+CK19+DPSA+网织+铜+铁染色。
术后患者平卧6小时，持续心电监护。
术后半小时测血压/72mmHg，心率80次/分，呼吸18次/分，患者穿刺点无疼痛，无腹痛，一般情况可。
患者入院第二天完善铜铁代谢、肝脏弹性测定并复查腹部B超，结果示：铜铁代谢:总铁结合力72.47umol/L，未饱和铁结合力55.80umol/L，血清铁16.67umol/L，铁蛋白20.80ng/ml，铜兰蛋白0.39g/l。LSM：CAPdB/m，E6.1Kpa。
肝穿后复查腹部超声：肝脏回声不均。
患者外出检查时突发头晕、心慌、乏力，面色苍白，大汗，无意识丧失、胸痛、头痛，无恶心、呕吐等表现，持续10多分钟。
即刻测血压：/mmHg，血糖：10.6mmol/L，查心电图：HR60bpm，与入院时心电图比较，V3导联T波加深，V4、V5T波倒置。即刻查生化、心肌酶、NT-proBNP、D-Dimer，并嘱患者休息、吸氧，患者症状逐渐好转，复测血压/68mmHg，心率65bpm。
检查结果回报：NT-proBNP:小于70ng/L。D-Dimer)0.90mg/L。生化P2+P3:GLU)6.96mmol/L，GLB)42.6g/L，AST)46.1U/L，心肌酶、电解质等均无异常。
超声心动图：各房室内径正常，左室射血分数正常，二尖瓣前叶回声增强，余瓣膜无异常，室壁不厚，室壁运动协调。三尖瓣轻度反流流束。
后密切观察病情，无主诉不适，请示上级医师，今日可出院，嘱出院后24小时内禁止洗澡，3天内避免剧烈运动，1周左右可取病理结果。如有特殊不适，随时就诊。
出院2周后患者门诊复诊，肝穿病理结果示：肝细胞疏松肿胀，少部分肝细胞脂肪变性约占10-20%，肝小叶内散在少量坏死灶，汇管区少量淋巴样细胞浸润，胆管上皮变性，细小胆管增生，纤维组织轻度增生，结合临床首先考虑AMA(-)的PBC。并建议检查大胆管。铜及铁染色阴性。（如图1）。予患者优思弗mgbid治疗，并完善腹部核磁：肝脏外形光滑，各叶比例适中。与同相位相比，反相位上肝实质信号弥漫不均匀轻度减低，肝实质脂肪分量3%至7%；肝实质弹性值2.5至2.9kPa。肝实质内未见局灶性异常信号。肝门区及门腔静脉间隙见多个轻度肿大淋巴结，在T2WI上呈均匀高信号。肝内外胆管无扩张，胆囊不大，壁不厚，腔内内未见异常信号影。脾脏不大，实质内未见异常信号影。胰腺形态如常，实质信号未见异常，胰管无扩张。双侧肾上腺形态、信号未见异常。双肾形态如常，实质内未见异常信号。腹腔及腹膜后间隙未见肿大淋巴结。
结论：
1、弥漫性不均匀轻度脂肪肝；
2、肝门区及门腔静脉间隙多发肿大淋巴结，考虑为慢性肝病反应性淋巴结增生。
服药1月后复查生化：ALT34U/L，AST35.6U/L，ALPU/L，GGT74U/L，TBIL19.93μmol/L，D-BIL3.15μmol/L，ALB46.4g/L，GLB40.8g/L，TG1.98mmol/L，CHOL5.61mmol/L，HDL-C1.32mmol/L，LDL-C3.22mmol/L。
三月后复查生化：ALT37U/L，AST42.8U/L，ALP97U/L，GGT37U/L，TBIL10.36μmol/L，D-BIL1.74μmol/L，ALB44.7g/L，GLB39.5g/L，TG2.12mmol/L，CHOL6.41mmol/L，HDL-C1.14mmol/L，LDL-C3.62mmol/L。
半年后复查生化：ALT39U/L，AST39.5U/L，ALP94U/L，GGT30U/L，TBIL14.31μmol/L，D-BIL1.92μmol/L，ALB45.9g/L，GLB38.1g/L，TG2.11mmol/L，CHOL6.42mmol/L，HDL-C1.28mmol/L，LDL-C3.65mmol/L。AFP3.58ng/mL。
肝穿病理:肝小叶内散在坏死灶，汇管区少量淋巴细胞浸润，纤维组织轻度增生
最后诊断
1、原发性胆汁性肝硬化；
2、高血压病1级（中危）；
3、心肌缺血。
诊断依据
1、患者中年女性，慢性病程；
2、恶心、乏力、肝功能异常（转氨酶、胆管酶均高）2月余，间断保肝药物治疗，肝功能略有好转但仍高于正常（转氨酶下降，胆管酶仍高）,查体无特殊；
3、合并血脂代谢异常；
4、检查甲肝抗体、乙肝表面抗原、丙肝抗体、戊肝抗体阴性，AMA-M2阴性，自身免疫大致正常，铜铁代谢阴性，肝脏弹性无硬化，肝穿病理符合AMA(-)的PBC。
5、优思弗治疗有效。
讨论
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。
年PBC诊断和治疗共识中指出其诊断要点：
（1）以中年女性为主，其主要临床表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者无明显临床症状。
（2）生物化学检查：ALP、GGT明显升高最常见；ALT、AST可轻度升高，通常为2-4×ULN。
（3）免疫学检查：免疫球蛋白升高以IgM为主，AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查，其中以第2型（AMA-M2）最具特异性。
（4）影像学检查：对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查；超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者，可诊断PBC。
（5）肝活组织病理学检查：AMA阴性者，需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。
本例患者AMA-M2为阴性，在我国文献报道AMA阴性PBC患者约占15%～40%。抗Gp抗体及抗Sp抗体对PBC诊断有高度特异性，但敏感性较低。在临床中疑诊PBC但AMA阴性者，可行上述两种特异抗体检测以协助诊断。
目前为止，对于临床高度怀疑PBC但AMA阴性的患者，进一步行肝穿刺病理活组织学检查仍是确诊的唯一手段。PBC的基本病理改变为肝内＜μｍ的小胆管的非化脓性破坏性炎症，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化，具体可分为4期：
Ⅰ期：胆管炎期。汇管区炎症，淋巴细胞及浆细胞浸润，或有淋巴滤泡形成，导致直径μｍ以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变，是PBC的特征性病变。可见于各期，但以Ⅰ期、Ⅱ期多见。
Ⅱ期：汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少，有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入临近肝实质，形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不断减少，汇管区周围可出现细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生，常伸入临近肝实质破坏肝细胞，形成细胆管性界面炎，这些改变使汇管区不断扩大。
Ⅲ期：进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化，使汇管区扩大，形成纤维间隔并不断增宽，此阶段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。
Ⅳ期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周围肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。
目前UDCA是目前唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物，其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。推荐剂量为13～15mg/kg/d，分次或1次顿服。
PBC患者需长期服用UDCA治疗，建议每3～6个月监测肝脏生物化学指标，以评估生物化学应答情况，并发现少数在疾病进程中有可能发展为PBC－AIH重叠综合征的患者。
对于肝硬化以及老年男性患者，每6个月行肝脏超声及甲胎蛋白检查，以筛查原发性肝细胞癌。每年筛查甲状腺功能。对于黄疸患者，如有条件可每年筛查脂溶性维生素水平。
对于肝硬化患者应行胃镜检查，明确有无食管胃底静脉曲张，并根据胃镜结果及患者肝功能情况，每1～3年再行胃镜检查。根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度，每2～4年评估骨密度。
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