器官特异性疾病和系统性自身免疫病常伴有相同的特征，甚至同时发生于同一患者。原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）和原发性干燥综合征（Sj?gren’ssyndrome，SS）都被认为是一种自身免疫性上皮炎，细胞凋亡是两疾病器官特异性、免疫介导的胆管和外分泌腺上皮损伤的主要病因。
越来越多的证据认为，B细胞、T细胞和辅助T细胞等通过改变促炎细胞因子的表达参与两疾病的慢性炎症过程。另外，胆管和外分泌腺上皮的雌激素受体表达也被认为是两疾病呈现女性多发的关键原因。SS常累及的外分泌腺包括泪腺、唾液腺、汗腺、乳腺、消化系统（包括胰腺、肝脏和胆囊）；PBC主要累及肝内胆管。
两疾病的相似点以及经常同时存在于同一患者提示SS与PBC可能存在相同的作用机制，并且都作用于腺管的上皮部分。本综述从一般特征、诊断标准、发病因素、发病机制及治疗方法等方面阐述了PBC合并SS发病的情况。
SS按是否伴有其他自身免疫性疾病可分为原发性和继发性。这两种情况下，泪腺和唾液腺的功能均受损。SS患者也常出现肝脏异常。PBC患者常出现的是继发性SS。
PBC为慢性胆汁梗阻性肝脏炎症疾病，血清抗线粒体抗体（AMA）阳性，肝组织活检胆管消失。胆管损伤的同时外分泌腺组织也出现平行损伤，即诊断为SS。
SS/PBC共存特点
PBC患者近1/3会表现出其他自身免疫性疾病，其中SS是最常见的一种共存病。有报道称，40%PBC患者出现SS症状，10.5%的患者SS症状严重，需要治疗，并且平均确诊年龄为56岁。另外PBC合并SS患者的胆汁梗阻性血清学指标（即，碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶）水平普遍低于PBC未伴SS的患者。乏力和瘙痒是PBC起病时最常见的症状，发生率高达50%，而原发性SS和继发性SS中乏力和瘙痒的发生率分别为55%和25%。PBC也常出现眼干、口干的症状。这两种疾病组织特异性的病因学目前仍不清楚。SS/PBC共存也具有一定的预测价值。有研究报道表示，SS/PBC患者年龄较PBC的年长，但是SS/PBC患者的疾病严重程度更高。另外一些研究表示，除了泪液分泌减少和肝脏病变的病程及组织学变化外，伴或不伴SS的PBC患者泪腺功能损伤情况相似。最重要的是，PBC相关的生存率不受合并SS（其他自身免疫性疾病）的影响。
PBC与原发性SS（primarySS，pSS）的诊断/分级标准如下表（两疾病诊断的以下三项标准至少需满足两项）。
PBC
pSS
临床
无
眼干、口干的症状持续超过3个月，或眼泪替代物至少3次/天或反复出现需饮水辅助的干燥食物吞咽困难
组织学和功能检测
肝脏活检显示肝内胆管出现非化脓性胆管炎
唇腺活检表现为灶性淋巴细胞涎腺炎，灶性指数＞1/4mm2
眼染色得分≥3
Schirmer检测异常或泪腺组织活检灶性指数＞1；涎管造影、腮腺管造影、唾液腺闪烁扫描检查异常或唾液腺组织活检灶性指数＞1
血清标志物
血清AMA＞1∶40
PBC特异性ANA
血清碱性磷酸酶＞1.5倍正常值至少持续6个月
血清抗-SSA和/或抗-SSB阳性
或风湿因子阳性伴ANA≥1∶
SS/PBC共存的影响因素
有研究报道，PBC患者的一级亲属的患病率约为6%，而同卵双生的双胞胎患病率最高可达63%。PBC与硬皮病女性患者外周血淋巴细胞常见生理性年龄依赖性的X染色体，并且大多数X染色体病中均存在AMA，所以提示PBC可能与X连锁异常相关。大规模基因组相关研究表示，与SS发生有关的是免疫相关基因IL12A、BLK和CXCR5等。但是，目前未发现直接影响外分泌腺功能、分泌和神经分布相关的基因。
HLA与基因组相关研究（GWAS）中SS与PBC发病的基因学与表观遗传学的联系
SS
PBC
基因学
HLA-DR2、DR3
白人：HLADR3、DR8和DR4；
日本人：DR2和DR3；
DQA1*和DQ/β1*
STAT4、IRF5、IL12A、BLK、CXCR5
DQB1、IL12A、IL12RB2、STAT4、IRF5、IKZF3/ORMDL3、SPIB
表观遗传学
X性染色体连锁遗传激活子DNA甲基化
桥粒基因DNA甲基化；唾液腺疾病特异性miRNA
而PBC与SS的发生也常受到环境因素中病原体的影响。当病原体的氨基酸片段与自身蛋白相似时，可引起PBC与SS的发生。相关病原体包括细菌（埃希菌、幽门螺杆菌和新鞘氨醇单胞菌等与PBC的PDC-E2保守序列相同）、病毒（EB病毒、巨细胞病毒）、寄生虫（弓形虫）。
SS/PBC共存的发病机制
PBC与SS两疾病的发病机制目前尚不清楚，但是认为上皮细胞的细胞凋亡在其疾病的发生发展中起到重要的作用。胆管上皮细胞（BEC）和唾液腺上皮细胞（SGEC）表面自身抗原的异常表达可增加活性T细胞的水平。研究表明，50%的SS/PBC患者SGEC膜表面表达PBC特异性自身抗原PDC-E2或PDC-E2样分子，PBC患者中有一半以上血清抗-SSA抗体阳性。
另外，各种浸润的淋巴细胞（如CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞）及各种促炎因子、趋化因子、黏附因子和协同刺激分子都有一定的相关性。影响淋巴细胞浸润、成熟和调节、促进系统炎症发生以及增加B细胞免疫球蛋白分泌的重要促炎因子主要为IL-1、IL-6和TNF-α。而BEC可产生IL-6和TNF-α，SGEC表达IL-1和IL-6。细胞因子诱导免疫细胞向SS唾液腺及PBC肝内胆管表达腺管上皮细胞炎症部位迁徙。HLA抗原、黏附因子和协同刺激分子同样参与、诱导PBC与SS上皮炎中的发生。
SS/PBC共存的治疗
美国肝病研究协会（AASLD）对PBC合并SS患者的治疗提出实践指南，尤其是对干燥症状的治疗。对于干眼症患者推荐使用人工泪液，对于难治性患者需添加毛果芸香碱或西维美林；另外，可以在眼科医生的监管下使用环孢霉素眼膏。对于口干及吞咽困难的患者可以使用唾液替代物，适当时可使用毛果芸香碱或西维美林。对于阴道干燥的患者可采用润滑剂及保湿剂。
另外，一些其他的药物也正进入临床研究。如B细胞靶向治疗的抗-CD20类药物（利妥昔单抗）对PBC与SS均有较好的、潜在治疗作用。近期有系统综述推荐抗-CD20类药物是治疗SS的最佳选择，尤其是对系统性症状（乏力、滑膜炎、关节痛、冷球蛋白血症、神经症、肾脏及肺部受累），但是对干燥症状作用有限。利妥昔单抗治疗可有效减少类风湿因子滴度，但是抗-SSA与抗-SSB的水平无变化。同时，批准用于系统性红斑狼疮治疗的B细胞因子（BAFF）拮抗剂（贝利木单抗）也是新型的治疗药物，对SS及PBC具有潜在作用。
有研究发现，熊脱氧胆酸联合苯扎贝特治疗可降低45.4%患者的胆汁淤积相关的酶类水平。其他的治疗靶点还包括CD80/SD86、CXCL10和抗-IL-12/IL-23抗体，但是目前临床数据不充分。
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参考文献
1.ClinicRevAllergImmunol.Jun;48(2-3):-15.
下期预告干燥综合征相关研究新进展---SS合并肺间质性疾病拉萨治疗白癜风的医院中科UM-D
