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导读：
原发性胆汁性肝硬化在世界各地均有发生，但其发病率的差异反映了筛查和评价的不同，而不是真正的流行率的地域差别。
原发性胆汁性肝硬化在世界各地均有发生，但其发病率的差异反映了筛查和评价的不同，而不是真正的流行率的地域差别。PBC在美国约4～15例/10万人，有家族聚集，母女、姊妹等第一代近亲中，其发病率高出正常人群许多倍。大多数患者在常规体检时血清碱性磷酸酶水平升高而被发现。其相关疾病有自身免疫性疾病、结缔组织病。该病常见于女性，女：男约为10：1，中位诊断年龄介于50～55岁之间。
一、临床特点
约90％的患者为妇女，发病年龄为30～65岁，平均50～55岁。30％～50％的无症状患者通常在常规检查中被发现。一般表现为血清碱性磷酸酶水平持续升高。临床上PBC也可分四期：①早期常有轻度乏力和间歇性瘙痒，半数有轻度肝肿大，少于1/4有脾肿大，这是血清碱性磷酸酶及g谷氨酰转肽酶增高常为唯一的阳性发现。也可有AMA阳性。瘙痒有日轻夜重的特点，黄疸可发生于瘙痒之后或同时；②无黄疸期，此期已有胆管破坏及减少，胆固醇增高，掌、跖、胸背皮肤、眼内眦有黄疣；③黄疸期，黄疸持续加深，相当于病理分期的肝纤维化期，胆管已消失，有骨质疏松、脂溶性维生素缺乏、维生素D代谢障碍；④晚期，肝脾均明显增大，乏力加重，可出现腹水及门脉高压，已达肝硬化期。
二、诊断
诊断PBC应符合以下标准：①有乏力、瘙痒或伴有黄疸的胆郁表现；②抗线粒体抗体阳性，免疫荧光法31:40，或ELISA法抗M2抗体1：，常伴有IgM增高；③碱性磷酸酶和g-GT水平升高；④血清甘氨酸胆酸增高；⑤肝活检有胆管破坏、减少；⑥抗M2抗体阴性者有GP或SP存在。
（一）生化检查
碱性磷酸酶或g-GT显著升高，有轻度升高的ALT或AST，碱性磷酸酶水平升高至正常的4～5倍或更高。生化改变常与疾病分期有关。碱性磷酸酶和GGT升高程度与胆管消失相关；转氨酶水平反映汇管区周围和小叶内坏死程度。IgM升高也是一特征。血清胆红素升高可达正常上限的2倍。随着病程的进展，血清胆红素水平可达很高水平。甘胆酸浓度也可异常升高。后期有低白蛋白血症和凝血酶原时间延长。
高胆固醇血症常见，可发生于近80％的患者。LDL中度升高，在进展期，LDL可显著升高，伴脂蛋白X的存在和HDL的显著下降。血清铜蓝蛋白和血清铜水平升高、尿铜排出增加。肝内铜积聚随胆汁瘀积的病程而加重。
抗线粒体抗体（AMA）是PBC最突出的血清标志物。90％～95％的PBC患者抗线粒体抗体阳性，滴度在1：40以上。该抗体具有较高的敏感性，但并不特异。超过25％的自身免疫性肝炎患者也可呈AMA阳性，低滴度AMA也可见于个别原发性硬化性胆管炎、药物性肝病。近年来发现AMA-M2敏感性和特异性更高，M2的抗原决定簇是定位于线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶或2-氧-酸脱氢酶复合物的组分。抗M2抗体是PBC最特异的指标，大约95％PBC患者免疫印迹法阳性。抗M2自身抗体包括高分子和低分子量的IgM形式。在体外，其M2抗体具有抑制相应酶的催化活性。有些患者具有原发性胆汁性肝硬化的特征但AMA阴性。以前把它分类为“抗线粒体抗体阴性的原发性胆汁性肝硬化”，但现在认为这些患者患有“自身免疫性胆管炎”，这是一种独立的疾病，和PBC有相同的病程。
其他非特异性抗体包括抗核抗体（可见于20％～50％的PBC患者）、GP和SP抗体、类风湿因子和抗甲状腺抗体等。
（二）病理分期
PBC在组织病理学上主要表现为小叶间胆管和界板胆管的慢性非化脓性胆管炎。浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞和组织细胞。起病时首先累及汇管区直径小于70～80mm的小胆管，其上皮细胞肿胀、不规则，呈嗜酸性，胆管腔不规则，基膜崩解，被炎症细胞包围，常见有肉芽肿形成。以后病变由汇管区伸向肝实质，继而发生纤维化，最后导致肝硬化。其病变可分为四期：
I期—破坏性胆管炎期——有局灶性小叶间及分隔胆管的炎症性破坏，汇管区有扩大，有炎症细胞浸润，但肝实质未累及。
II期—胆管增生期——炎症从汇管区侵入肝实质，有碎屑样坏死或称界面性肝炎，汇管区胆管开始减少，仅见伴行的动脉小分支，有胆小管增生，此期也可见肉芽肿，肝组织内有铜沉积。
III期—疤痕期——汇管区炎症细胞及胆管少或消失，有纤维化形成，并从汇管区向肝实质伸展，此期肉芽肿也不常见。
IV期—肝硬化期——汇管区－汇管区、汇管区－中央区相互连接，胆郁严重，有结节再生，此期临床上可能有门脉高压。
组织学的进展要经历许多年，目前大多数患者确诊时已属晚期，但确诊后他们可度过多年的良性无症状期。
（三）鉴别诊断
PBC多见于中年女性但少数也可见于男性，应除外其他肝内胆郁疾病和肝外胆管梗阻，和原发性硬化性胆管炎难以鉴别时可作ERCP或MRCP。
自身免疫性肝炎可能与PBC混淆，主要因为25％的这些患者可出现AMA，但自身免疫性肝炎患者AMA滴度较低。肝活检有助于鉴别。但也可见自身免疫性肝炎和PBC并存（重叠综合征）。
自身免疫性胆管炎的肝活检病理与PBC相似，抗核抗体、抗平滑肌抗体、碳酸肝酶抗体可阳性但AMA阴性可资鉴别。
三、预后
一旦出现症状并进行性，当血清胆红素mmol/l（6mg/dl）时，存活期很少超过2年。除非作肝移植，药物治疗效低预后欠佳。MayoClinic认为年龄、血清胆红素值、凝血酶原时间及水肿为估计预后有价值的指标。
四、治疗
由于我们对PBC的发病机制的了解有限，尚未有可以完全逆转或治愈疾病的方法。大多数药物的应用均是基于其免疫抑制或抗炎特性。
（一）药物治疗
1．熊去氧胆酸熊去氧胆酸（UDCA）是一亲水性二羟基胆酸（化学结构：3a，7b-二羟基-5b胆烷酸），最早是从中国黑熊胆汁中分离出来。进口品名优思弗为纯品熊去氧胆酸。UDCA口服剂量为13～15mg/kg/d对PBC的临床和生化有改善作用。其作用机制为细胞保护作用与利胆作用，能替代胆汁中的石胆酸，且能减低肝细胞内HLA抗原表达伴细胞因子释出减少。其缺点是价高，需长期服用。同时服用含铝抗酸剂、消胆胺和考来替泊（colestipol）等可降低UDCA的肠道吸收。肠道吸收后，进入门脉循环。
年，Poupon等进行了标志性的前期试验，使用UDCA治疗15例PBC持续2年，证实UDCA可降低肝功能指标，并改善相关症状。许多随机、双盲、安慰剂对照试验研究表明，UDCA（13-15mg/kg/d）可改善症状（主要是减轻瘙痒）及有关胆汁郁积的生化指征（胆红素、γ-GT、碱性磷酸酶），并改善Mayo危险积分和肝脏组织学改变。在接受UDCA治疗的PBC患者中，血清胆红素水平是有效的预后因素，因为UDCA治疗后血清胆红素水平恢复正常伴随着临床表现的改善。目前为止最大的研究是一项加拿大多中心双盲随机对照试验，包括了例PBC患者，UDCA13-15mg/kg/d一次给药。在该研究中，UDCA可缓解血清胆红素的升高，转氨酶、碱性磷酸酶、总胆固醇和IgM水平也较对照组有所改善。然而UDCA治疗并不延缓或减少肝移植的进行。另外，症状方面也没有显著差异。
有人对三个最大的试验进行了联合分析，旨在了解接受UDCA治疗患者的不进行肝移植患者的生存率情况。结果显示，在胆红素大于1.4mg/dl的患者中，UDCA治疗改善了非肝移植的生存率。UDCA的最大疗效见于IV期患者。同时确定了四个独立的预后因素：胆红素水平增高、血清白蛋白水平降低、肝组织学分期为进展期和Mayo危险积分较高。Mayo临床中心报道表明，服用安慰剂组的病人需要肝移植的是UDCA治疗组的3倍。一项5个研究的长期随访试验的联合分析确实显示，在UDCA治疗患者中，死亡或接受肝移植的危险性下降32％。
最近的研究证实，在早期PBC患者中，UDCA治疗可显著延缓肝纤维化的进展。UDCA治疗患者不出现广泛纤维化或肝硬化的可能性在4年是76％，8年时为61％，而安慰剂对照组中分别为29％和13％。另外，UDCA治疗对门脉高压的形成有积极作用。两项对照研究表明用UDCA治疗的患者发生食道静脉曲张的几率下降。Poupon等报道，在未进行肝移植的UDCA治疗患者中，生存率明显高于未治疗患者，但UDCA治疗患者的十年生存率仍低于年龄性别相匹配的一般人群，死亡主要是由肝硬化引起的死亡所致[10]。但最近Papatheodoridis等在一项12年前瞻性随机对照试验中，将86例代偿期PBC患者随机分为UDCA治疗组（n=43）和不治疗组（n=43），并进行12年的随访，结果显示，41例患者出现失代偿期（UDCA22例，对照组19例），肝病相关的死亡或肝移植术33例（UDCA组33例，对照组14例）。失代偿期肝病的出现、肝病相关的死亡或肝移植的可能性在两组间没有显著差异。因此，UDCA对PBC患者远期预后和生存率的影响尚需进一步的研究证实。
总之，UDCA治疗PBC具有潜在的有效性、很好的耐受性和无显著的毒性作用，宜推荐用13-15mg/kg/d的UDCA进行治疗。UDCA与其他药物（免疫抑制剂）合用可能增强其治疗效果，但目前仍限制在临床对照研究中。
2．免疫抑制剂如皮质类固醇、硫唑嘌呤、环孢素、氨甲喋呤均长期研究未见明显效果。
3．瘙痒缓解剂消胆胺和考来替泊是可在肠道内结合胆酸和其他有机阴离子的树脂。这些树脂在5～30g/d的剂量时可缓解大多数患者的瘙痒程度。考来替泊显然较消胆胺具有较好的耐受性。酶诱导剂利福平～mg/d也可改善瘙痒，可诱导细胞色素P，促进胆酸的羟化和尿中的排除。但利福平也可干扰维生素D的吸收而加重骨质软化。鸦片肽拮抗剂纳络酮naltrexone口服也可试用。
（二）并发症的治疗
原发性胆汁性肝硬化的并发症包括门脉高压合并静脉曲张出血、腹水和肝性脑病，以及郁胆所造成的骨质减少、脂溶性维生素缺乏和高胆固醇血症。
1.门脉高压可予降低门脉压药物，有食管静脉曲张出血、腹水者治疗与其他肝硬化相关治疗相同。
2.骨质减少肝病时的骨质减少是维生素D缺乏引起的骨质疏松或骨软化。约1/3PBC患者的腰椎骨无机盐密度低于骨折阈值。PBC患者一般不存在维生素D的25－羟化缺陷，因此，无需使用较昂贵的1,25二羟化或25-羟化维生素D。通常使用～单位维生素D口服，每周三次。
3.脂溶性维生素缺乏PBC患者可发生脂溶性维生素A、D、E和K吸收不良和缺乏，维生素A缺乏可见于20％PBC患者。当维生素A低于正常时，以每周～1单位补充治疗。或在暗适应能力发生改变后才补充维生素A。需检测维生素A的水平，以免过量补充造成肝损伤。维生素D缺乏应及时纠正，以防骨质减少的发生。如果凝血酶时间延长需要水溶性维生素Kmg/d长期治疗。维生素E缺乏少见，可口服维生素Emg，每天2次。
4.胆固醇血症和高脂血症UDCA可降低PBC患者的LDL胆固醇水平，他汀类降脂药如舒降之可治疗高胆固醇血症。
5.脂肪泻低脂饮食很重要，可以中链脂酸替代长链脂酸治疗。胰腺外分泌不足的患者可予胰酶替代治疗。细菌过度生长可间断予抗生素治疗。
（三）肝移植术
肝移植术是终末期PBC患者的唯一治疗选择。进行性高胆红素血症（血清胆红素水平超过～mmmol/L）和/或顽固性腹水、无法控制的曲张静脉破裂出血、一些极度疲劳和无法忍受的瘙痒均为肝移植指征。
肝移植术的预后很好，大多数移植中心报道的1年存活率已超过90％，3～5年的存活率大约为60％～70％。肝移植术后PBC的复发达15％，但很少出现临床后果。瘙痒、黄疸、曲张静脉破裂出血等很快好转。在肝移植术后的最初3～4个月内，患者的骨质疏松可以恶化，但以后骨质丢失停止，并在2～3年内骨质恢复到正常水平。
总之，原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种以线粒体抗体阳性及IgM升高和小叶间胆管、分隔胆管的炎症性损伤为特征的慢性郁胆性疾病。抗线粒体抗体阳性或抗线粒体M2抗体、碱性磷酸酶和g-GT水平升高、肝活检有胆管破坏、减少等支持PBC诊断。早期PBC患者用13～15mg/kg/d的UDCA治疗。终末期患者宜进行肝移植治疗。
（四）中医药
虽然目前中医药防治PBC的临床研究报道不多，但本课题研究单位已具有丰富的临床经验，通过科学的研究方案，必将丰富PBC的临床治疗手段，提高临床疗效，提升中医药防治疑难病的研究水平。
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