编者按
近期，欧洲肝病学会（EASL）在Gastroenterology、Gut、Hepatology以及JournalofHepatology等多部高影响力杂志上联合发表了“关于PBC更名的声明”，建议将“原发性胆汁性肝硬化”（primarybiliarycirrhosis）更名为“原发性胆汁性胆管炎”（primarybiliarycholangitis），仍保留PBC这一缩写，旨在促成此提议在全球达成共识，更加准确定义疾病，同时也可避免给患者带来过度的精神负担。上海交通大医院、上海市消化疾病研究所马雄教授作为该项声明的倡议者之一，特为本刊撰文，向广大医学同道推荐在临床上使用原发性胆汁性胆管炎这一新的病名的同时，介绍了目前PBC治疗进展与所面临的机遇与挑战。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及肝内小叶间胆管的自身免疫性肝病，中老年女性易患。多数PBC患者无特异性症状，疲乏和瘙痒是PBC患者最常见的主诉，可见于约70%的PBC患者。其他临床表现包括门静脉高压、骨含量异常、高脂血症。此外，约33%的患者被报道可能合并其他自身免疫性疾病，如雷诺氏病（12%）和干燥综合征（10%）等。
PBC的诊断及病理特征
目前PBC的诊断主要依据EASL年制定的实践指南，其诊断应至少符合以下三项标准中的两项：①胆汁淤积的血生化证据，如碱性磷酸酶（AKP）水平高于1.5×正常值上限（upperlimitofnormal，ULN），并且γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平高于3×ULN，尤其以AKP升高为主；②自身抗体抗线粒体抗体（AMA）阳性（滴度1:40）；③肝组织病理学检查见非化脓性破坏性胆管炎。
血清AMA是传统认为PBC高度特异性的抗体，可见于超过95%的PBC患者。临床上常见AMA-M2（抗线粒体型）的靶抗原是丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位（PDC-E2），抗原表位位于硫辛酸结合域。AMA可比临床症状早数年出现，对临床医生的诊断有很大帮助，但其阳性及滴度并不与疾病进展呈正相关。此外，有些患者虽然自身抗体AMA阴性，但其临床表现和肝组织学表现符合PBC，可诊断为AMA阴性PBC。这类患者的自然史和AMA阳性PBC患者类似，针对核小体的抗ANA抗体和针对信使蛋白的抗Sp和抗gp的检测，对PBC有较高特异性（95%），可帮助诊断AMA阴性的PBC。而对于PBC特异性抗体阳性而肝功能正常的个体，建议每年随访胆汁淤积的生化指标。缺乏PBC特异性抗体而高度怀疑自身免疫性肝病的患者，建议行肝组织活检，不仅可以明确PBC诊断，还有助于判断是否合并其他类型肝损（如AIH）。
PBC的特征性病理改变为显著的胆管损害，表现为慢性非化脓性破坏性胆管炎（CNSDC）、胆管缺失及慢性胆汁淤积造成的肝硬化。一项大型回顾性研究证实，未选择的肝活检标本中，出现肉芽肿的标本中23.8%被证实为PBC。我们课题组研究发现，运用树突状细胞标志物CD11c可显著提高PBC肉芽肿的检出率。研究表明，未成熟树突状细胞在PBC患者肝脏肉芽肿的形成机制中发挥重要作用。近来，日本学者Nakanuma等提出了结合慢性胆管炎（纤维化、胆汁淤积、胆管缺失）、胆管炎活动度（cholangitisactivity，CA）和肝炎活动度（hepatitisactivity，HA）等因素的新评分系统，多项研究证实新系统优于经典评分系统。
PBC最新治疗进展
熊去氧胆酸（UDCA）是目前PBC治疗的首选药物，约占成人胆道胆汁池的4%，亲水性极佳。其作用机制目前尚不明确，推测与多重因素有关，包括胆汁池的修正，减少针对胆管的促炎因子分泌，对细胞凋亡和血管活性物质的调控作用等。多项研究表明，推荐剂量的UDCA（每日13~15mg/kg）可显著改善PBC患者肝脏生化指标，改善肝组织学特征，且对提高患者的远期生存率有明显益处。尽管如此，仍有近40%的患者对UDCA治疗应答不佳，这类患者相较于UDCA应答良好的患者无移植生存率明显下降。因此，寻找新型治疗药物对UDCA应答不佳的患者显得尤为重要。
近期研究表明，贝特类药物是核受体PPAR-α的激动剂，可调节胆汁酸代谢。我们课题组的研究提出，对UDCA不完全应答的PBC患者，每日联合应用mg非诺贝特可明显改善生化和免疫指标，提高患者的总体应答率。系统分析表明，贝特类药物对PBC的辅助治疗作用。近期一项随机对照临床研究表明，法尼酯X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸（obeticholicacid，OCA）（10~50mg/d）联合UDCA可显著改善对UDCA应答不佳PBC患者的临床生化指标，瘙痒是主要的不良事件，严重瘙痒的发生率并与OCA剂量有关。有关奥贝胆酸能否单独使用及长期应用安全性有待进一步的研究明确。
年版EASL指南中建议无肝硬化（组织学分期1~3期）患者可给予UDCA联合布地奈德（6~9mg/d）治疗。布地奈德的肝脏首过效应高，全身副作用小，已有研究证实对于早期PBC患者，布地奈德与UDCA短期联合治疗效果显著。其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢霉素A治疗PBC的研究亦有报道，疗效尚不能明确，因其具有肾毒性和骨髓抑制应慎重使用。
年，PouponR提出了针对PBC患者治疗的“应答指导策略”（response-guidetherapy）。血清肝脏生化指标异常的PBC患者可给予起始量的UDCA，治疗半年后，如血清直接胆红素≤1mg/dL、AKP≤1.5×ULN、AST≤1.5×ULN，则认为发生生化应答，可继续单独应用UDCA治疗。未发生生化应答的，如患者出现中到重度界面性肝炎、血清直接胆红素1mg/dL，AKP2×ULN，AST2×ULN，应考虑加用布地奈德（3~9mg/d）或吗替麦考酚酯（1.5g/d）口服治疗。如果未发生生化应答且无上述表现，或者使用激素或免疫抑制剂后无效，则加用非诺贝特（mg/d）口服治疗。
当患者临床表现兼具PBC和AIH的特征，是否给予考虑重叠综合征，是当前自身免疫性肝病的诊断难点之一。多数学者采用的诊断依据是Chazouilleres等提出的巴黎标准，即同时满足或者相继出现前述PBC诊断标准中的两项和AIH诊断标准中的两项（AIH三项诊断标准：ALT≥5×ULN；IgG≥2×ULN或者血清SMA抗体阳性；肝脏组织学提示中重度界面性肝炎或碎屑样坏死）。我们课题组的研究发现，联合应用IAIHG的简化标准联合修订巴黎标准可帮助在治疗前确定PBC-AIH重叠综合症中对激素应答良好的一类患者。而对于PBC-AIH重叠综合症的治疗，是否联合UDCA和免疫抑制剂仍存争议。Poupon等认为UDCA治疗PBC-AIH重叠综合征疗效较单纯PBC差，建议采用序贯疗法，初始以强的松龙（每日0.5mg/kg）治疗2周，以降低转氨酶和IgG水平；随后在糖皮质激素减量时，加用UDCA（每日13~15mg/kg）治疗。
PBC治疗的预后预测
UDCA是目前用于胆汁淤积性肝病的一线药物，其对早期PBC的疗效得到广泛肯定，部分胆汁淤积患者最终发展至终末期肝病需行肝移植治疗，且移植后存在复发风险。Lammers等提出血清碱性磷酸酶（AKP）和胆红素水平可无创地预测PBC终点事件。他们的研究显示在入组研究满一年时，AKP≤2×ULN的PBC患者10年无需移植生存率达84%；相较之下，AKP2×ULN者其10年无需移植生存率为62%（P0.）。血胆红素≤1×ULN与1×ULN两组的10年无需移植生存率为86%vs.41%（P0.）。联合应用AKP和血胆红素水平可提高预测患者无移植生存时间的能力。这一研究还进一步验证，上述结论可适用于未进行UDCA治疗或者在不同研究时间点的患者。因此，可能作为临床预测PBC预后的极佳替代标志物（III级推荐）。
总结与展望
由于UDCA主要在转录后水平调控胆汁合成及分泌从而发挥抗胆汁淤积作用，研究与胆汁酸分泌和细胞保护有关的转录调控子如核受体为靶点药物，将具有广泛的研究前景和重要临床价值。已报道的诸多药物，如PPAR激动剂贝特类药物、GR配体布地奈德、FXR激动剂OCA联合UDCA用于治疗PBC等慢性胆汁淤积性肝病都已进入临床III期试验。其他二线治疗药物，如PXR激动剂—FGF19,norUDCA（UDCA的23C类似物），RXR配体—全反式维甲酸，其单独应用和长期应用的安全性尚需进一步的研究和探索。体内核受体对靶基因的调控网络相当复杂，各类核受体之间相互作用相互影响，其激动剂作为治疗药物在调节胆酸代谢平衡的同时，也不可避免地产生一系列不良反应。特异性核受体激动剂与不同核受体激动剂的联合应用能提高临床疗效和减少不良反应，将是PBC治疗的新方向。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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