1.试验药物简介
PD-1抗体(programmeddeath1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是百时美施贵宝（BMS）研发的Nivolumab。
本试验的适应症是晚期肝细胞癌。
2.试验目的
在先前未接受系统治疗晚期肝细胞癌患者体内比较nivolumab和索拉非尼的总生存期（OS）和疾病进展时间（TTP）。将通过基于RECIST1.1的盲态独立中心审核（BICR）的评价确定TTP。比较nivolumab和索拉非尼的总缓解率（ORR）。将通过基于RECIST1.1的盲态独立中心审核（BICR）的评价确定ORR。
3.试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组（试验组：PD-1，对照组：索拉非尼）
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
试验人数;总体人，中国例数待定人
4.入选标准
1签署书面知情同意
2患有晚期肝细胞癌的受试者，即疾病不适合根治性手术和/或局部区域治疗，或手术和/或局部区域治疗后进展性疾病
3先前没有进行肝细胞癌的系统治疗
4组织学证实肝细胞癌：仅具有HCC影像学诊断的受试者可以入选本项研究的筛查，但是在开始研究治疗前必须通过组织学证实。中心实验室必须收到肿瘤组织（甲醛固定、石蜡包埋存档标本或近期获得的标本）（1个组织块或15张未染色的组织玻片）进行相关研究。使用HE染色对提交的组织进行质量评估，仅对满足组织质量要求的受试者进行随机治疗。如果没有存档标本可用，受试者必须同意在接受治疗前提供新鲜活检标本作为参加方案的条件。（注释：细针穿刺（FNA）和骨转移标本是不可接受的）。
5至少有一个RECIST1.1可测量的未治疗病灶。受试者必须具有至少一处先前未治疗的一维可测量病灶，CT增强扫描病灶≥10mm或MRI扫描病灶≥10mm（恶性淋巴结短径必须≥15mm），按照RECIST1.1标准病灶能够获得一维的精确测量；病灶先前没有接受过手术、放疗和/或局部区域治疗（也就是：射频消融[RFA]，经皮无水乙醇[PEI]或乙酸注射[PAI]，冷冻治疗，高强度聚焦超声[HIFU]，肝动脉化疗栓塞[TACE]，肝动脉栓塞[TAI]，等）。
6对于在局部区域治疗后进展的受试者，基线筛查前，HCC局部区域治疗必须至少完成4周。此外，任何先前局部治疗的所有急性毒性作用必须缓解，根据NCICTCAE4.0版评价级别≤1。
7Child-PughA级肝硬化状态
8ECOG体力状态0或1。
9如果是非病毒性HCC受试者；或者如果是HBV-HCC或HCV-HCC受试者，则适合入选，具体规定如下：HBV-HCC：治愈的HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗体、能检测到HBV核心抗体、检测不到HBVDNA和检测不到HBV表面抗原）或慢性HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗原或HBVDNA）。患有慢性HBV感染的受试者HBVDNA必须IU/mL，必须进行抗病毒治疗。HCV-HCC：活动性或治愈的HCV感染，规定为可检测到HCVRNA或抗体。
10血常规WBC≥/μL，中性粒细胞≥/μL，血小板≥60x/μL血红蛋白≥8.5g/dL
11凝血酶原时间（PT）-国际标准化比率（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）超过正常对照的范围≤6秒；血清白蛋白≥2.8g/dL，总胆红素≤3mg/dl,且AST≤机构正常上限的5倍；ALT≤机构正常上限的5倍，充分的肾功能，血清肌酐1.5xULN或肌酐清除率50mL/min（Cockcroft-Gault公式）充分的心功能，2维心脏超声检测的左室射血分数（LVEF）50%
5.排除标准
1已知纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌的HCC；
2先前肝移植；
3肝性脑病病史
4有临床意义的腹水，即通过筛查期体检发现任何腹水或任何先前或目前需要治疗的腹水
5在过去6个月内出现门静脉高压伴随食道出血或胃底静脉曲张；
6活动性脑转移或软脑膜转移。
7活动性共感染：（1）乙型肝炎和丙型肝炎，通过可检测的HBV表面抗原或HBVDNA和HCVRNA证实或（2）乙型肝炎患者伴随丁型肝炎感染
8受试者具有乙型肝炎和丙型肝炎共同感染病史，包括(1)HBVDNA阳性或HBV表面抗原阳性受试者具有可检测的HCV抗体，或(2)HCVRNA阳性受试者具有治愈的HBV感染，通过可检测到的HBV表面抗体、可检测到的HBV核心抗体、检测不到HBVDNA和检测不到HBV表面抗原证实
9已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性检测病史或已知获得性免疫缺陷综合症（AIDS）病史
10筛查前7天内患有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染
11有症状的间质性肺疾病、或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者
12活动性心脏病病史
13在过去6个月内出现血栓形成或栓塞事件（HCC肿瘤血栓除外），例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞
周内出现任何其他≥CTCAE3级的出血事件，除食道或胃底静脉曲张外
15研究入选前3个月内出现未治愈伤口或溃疡、或骨折病史
16在给予研究药物前4周内，做过外科大手术、开放性活检或显著创伤，或在给予研究药物前1周内，做过小手术（例如，空芯针活检或细针抽吸）
17先前异体器官移植或异体骨髓移植
18受试者不能吞咽药片、要求静脉营养、吸收不良综合征、或任何影响胃肠吸收的状况或活动性消化性溃疡病。
19先前存在甲状腺功能异常，并且使用药物不能把甲状腺功能维持在正常范围
20受试者具有任何活动性、已知或可疑自身免疫性疾病
21先前3年内患有恶性活动性肿瘤，已治愈的局部可治性癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌或原位前列腺、宫颈或乳腺癌。
22给予研究药物前14天之内，要求使用皮质类固醇（10mg/天泼尼松等效剂量）或其它免疫抑制药物进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺激素替代剂量10mg/天泼尼松等效剂量。
6.医院和研究者信息
序号
机构名称
主要研究者
国家
省（州）
城市
1
中国医院
秦叔逵
中国
江苏
南京
2
医院
程颖
中国
吉林
长春
3
第四医院
张贺龙
中国
陕西
西安
4
中国人民解放军三〇七医院
徐建明
中国
北京
北京
5
首都医科医院
曹邦伟
中国
北京
北京
6
医院肝胆外一科
邢宝才
中国
北京
北京
7
医院肝胆外二科
郝纯毅
中国
北京
北京
8
哈尔滨医院(黑肿)
白玉贤
中国
黑龙江省
哈尔滨
9
医院
郭亚兵
中国
广东省
广州
10
医院
任正刚
中国
上海
上海
11
医院
邵国良
中国
浙江省
杭州
12
浙江大学医院
潘宏铭
中国
浙江省
杭州
13
医院
曹培国
中国
湖南省
长沙
14
医院
孟志强
中国
上海
上海
15
中国人民解放医院
欧阳学农
中国
福建省
福州
16
中医院
黄镜
中国
北京
北京
17
医院
陈晓明
中国
广东省
广东
18
广西医院
李永强
中国
广西省
南宁
19
天津医院
宋天强
中国
天津
天津
20
中山大学肿瘤防治中心
陈敏山
中国
广东省
广州
21
医院介入科
古善智
中国
湖南省
长沙
22
医院
李薇
中国
吉林省
长春
23
安徽医院
陈振东
中国
安徽省
合肥
24
大连医院
刘基巍
中国
山东省
大连
25
医院
徐爱兵
中国
江苏省
南通
26
医院
吴昌平
中国
江苏省
常州
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”.
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